המודל המקובל של תפקוד האדרנל (The Standard Model)  גורס:

1) שכל אחת משכבות הבלוטה היא כעין בלוטה עצמאית ופועלת בנפרד מהשכבות/בלוטות האחרות.  זהו המרכיב במודל שנקרא functional zonation.   *הגלומרולוזה מיצרת מינרלוקורטיקואידים על ידי שרשרת של אנזימים שחלקם מיוחדים לגלומרולוזה כגוןaldosterone synthase , ובפועל היחידי שנקשר לרצפטור המינרלוקורטיאודי הוא אלדוסטרון.   *הפסיקולטה מיצרת גלוקוקורטיקואידים כי רק שם מתבטאת כל שרשרת האנזימים שמובילה מפרוגסטרון לקורטיזול.     *והרטיקולריס מייצר אנדרוגנים  עם 19 פחמנים עקב התבטאות ייחודית של האנזים CYP17A1  עם פעילות של 17,20 lyase. לפני שהבנו את הרקע המולקולרי של CAH, הסברנו את ההבדל בין מאבדי ללא-מאבדי מלח בהסתמך על המודל של functional zonation ואמרנו שאצל האחרונים פגועה רק הפסיקולטה ואילו בראשונים פגוע גם הרטיקולריס.

2) לכל שכבה יש את המנגנון שמווסת אותה, אם כי  ACTH משפיע בכולן.

3) תאי גזע משותפים מקליפת האדרנל נודדים למרכז, תוך כדי שהם משנים את צורתם ותפקודם בשכבות השונות ומתים בתהליך מבוקר של אפופטוזיס בשכבת הרטיקולריס הפנימית ביותר סמוך למדולה.

המודל הזה עובר מקצה שפורים בעקבות מחקרים שעוסקים בנתונים המולקולרים של ההורמונים, האנזימים והרצפטורים שבאדרנל. אחד מהחידושים שחלו במודל הוא שפרוליפרציה מתרחשת בכל שכבות הבלוטה ולא רק בתאי הגזע, ותאים של כל אחת מהשכבות מתחלקים ויוצרים תאי בת של אותה שכבה. סטפן ומוניקה בורנשטיין הראו גם שיש אפופטוזיס בכל השכבות ושהיא מעוכבת על ידי ACTH. אבל המיקום היחסי של השכבות נשאר קבוע, והמיקום  היחסי גם קובע את ההתמיינות שלהן. הרטיקולריס תמיד תהיה סמוכה למדולה של האדרנל, אף שאין פעילות הדדית של ההורמונים משתי השכבות האלה. מאידך הגלוקוקורטיקואידים של הפסיקולטה,  שמופרדת מהמדולה על ידי הרטיקולריס, מזרזים את יצור הקטכולאמינים במדולה, עם נחמה צוקרמן דב טיאוסנו וסטפן בורנשטיין הראנו שלחולים עם חסר מבודד בגלוקוקורטיקואידים כמעט ואין יצירת קטכולאמינים במדולה.

איך ניתן להסביר את השפעות הגומלין של שכבות שאינן סמוכות אחת לשניה? מסתבר שהגורמים להתמיינות הספציפית של כל שכבה הם גם סיסטמיים ולא רק מקומיים. לדוגמא, ACTH משתתף כגורם דומיננטי בהתמיינות של הפסיקולטה והרטיקולריס (בהעדר ACTH שתי השכבות האלו לא מתמיינות ולא מתפקדות בכלל) בעוד ש αMSH עושה זאת בגלומרולוזה. שם בגלומרולוזה פועלים גם אנגיוטנסין-2 והקולטן שלו ויוני אשלגן סיסטמיים – הרס של תעלות אשלגן יגרום לבטוי של 11B2 CYP ויצירה של אלדוסטרון (ללא קשר לפעילות יוני נתרן). מעניין שהתגובה המוזרה הזאת קוראת רק בחיות מעבדה נקבות, ומכאן שאנדרוגנים והקולטנים שלהם מעקבים את התהליך בגלומרולוזה, רחוק מכל אבר מטרה של האנדרוגנים.

אבל עקר הוויסות של פעילות השכבות אינו סיסטמי אלא מקומי, והוא מתגבר 1) במורד הרכוז – ככל שמתרחקים מהשכבה המיצרת את ההורמון, ו2) בכיוון מרכז הבלוטה – מהגלומרולוזה לפסיקולטה ולרטיקולריס, שהוא גם כוון זרימת הדם. אז איך מגיעים לגלומרולוזה שבשכבה החיצונית מטבוליטים ופקטורי שעתוק שמתבטאים רק בשכבות האחרות. כך למשל חלבון STAR הנחוץ להחדרת כולסטרול למסלול הביוסינתזה של כל סטרואיד, אינו מתבטא בגלומרולוזה, והיא מסתפקת בדיפוזיה של כולסטרול נגד כוון הזרימה. מאידך CYP11A1, שעושה side chain cleavage  , מתבטא בכל השכבות. הרטיקולריס מצדו מבטא מעט מאוד 3b-HSD, והוא תלוי בזרימה של 17OHprogestrone מהפסיקולטה-במורד זרימת הדם.

ואיך זה שאותם תאי גזע נודדים מהקליפה למדולה ובכל זאת נשארות שלוש שכבות בעלות בטוי ייחודי של גנים ותפקיד ייחודי? אין תשובה ברורה לכך, אבל נראה שהפולריות של האדרנל, עם קליפה בצד אחד ומדולה בצד השני, יכולה לסמן לתא הגזע איפה הוא נמצא ואיזה גנים צריך לבטא כשאתה מתרחק מהקליפה ומתקרב למדולה. 1SF הוא שחקן ראשי ביחסי הגומלין האלה. הוא מתבטא בכל תאי האדרנל וללא 1SF לא יהיה אדרנל, אך בכל שכבה יש לו תפקידים נוספים. כך למשל 1SF נחוץ למעבר של תא גלומרולוזה למצב של תא פסיקולטה.

אם זה מזכיר לכם את התהליך של הכונדרוגנזה שפועל בסחוס הגדילה מתאי הגזע הסמוכים לאפיפיזה לכוון הדיאפיזה, זה כנראה אינו מקרי, ומייצג כלל חשוב בהתפתחותם של אברי הגוף שבהם יש תפקיד שונה לכל שכבה. – חשבו על ההיפופיזה, האשך, המעי והעור. בכל אלה נוצרת עמודה של תאים שבראשם תא גזע והם משתנים בביטוי הגנים שלהם עם הבשלתם במורד העמודה.

הפזור של קולטנים ואנזימים מראה שהשכבות אינן אוטונומיות ביצור ההורמונים שלהן. חלק מהמטבוליטים והאנזימים משותפים לשתיים או שלש שכבות. זה נכון בעיקר לגבי הגלומרולוזה שאינה מכילה את כל האנזימים הדרושים ליצירת מינרלוקרטיקואידים. בגלומרולוזה גם אין ביטוי של הקולטן ל- ACTH MC2R כדי להסביר את תגובת האלדוסטרון למתן ACTH. האות לתאי גזע להתמיינות לגלומרולוזה ופעולתה מגיע מתוך שכבת הגלומרולוזה עצמה ומופעל בשתוף מערכת הרנין – אנגיוטנסין ויוני אשלגן. אנגיוטנסין 2 ויוני אשלגן הם מזרזים מידיים וגם מזרזים ארוכי טווח של שרשרת אנזימי הגלומרולוזה. מאידך, ACTH איננו הורמון טרופי (גורם להיפרפלזיה) לגלומרולוזה, כפי שהוא טרופי לרטיקולריס ולפסיקולטה – ולכן בCAH יש היפרטרופיה רק של שתי השכבות האלה.

מאחר והגדרנו את הרטיקולריס כשכבה מייצרת אנדרוגנים ושמבטאת 17,20 lyase, האנזים שהופך גלוקוקורטיקואידים לאנדרוגנים, חשוב לזכור שאין רטיקולריס עד גיל 5 ושבאדרנל של ילדים צעירים יותר אין בטוי של 17,20 lyase. רק משהאנזים הזה יתחיל להתבטא בגיל 4-5 תתחיל האדרנרכה בהדרגה, ותתגבר עד שיופיע הבטוי הקליני שלה בגיל 8-10 כשיעור מיני והתפתחות בלוטות אפוקריניות בבתי השחי. ולכן אין טעם לבדוק את האנדרוגנים האדרנלים לפני גיל 4. אז נוצר לראשונה  אנדרוסטנדיון, הסטרואיד השני בכמותו בגופנו, בשתוף של שתי השכבות: 3βHSD מתבטא בעיקר בפסיקולטה, כשברטיקולריס פעילות האנזים מינימלית, ולכן רמת DHEA גבוהה, וזה האחרון מגיע בדיפוזיה חזרה מהרטיקולריס לפסיקולטה נגד כוון זרימת הדם, ומשתמש שם ב3βHSD ליצור אנדרוסטנדיון שמצדו זורם לרטיקוריס בכוון זרימת הדם.

המבט החדש הוא מורכב ומסובך, והוא רואה את פעילות הבלוטה כמכלול של כל השכבות שמדברות אחת עם השניה ולא לפי המודל הסטנדטרי שדיבר על שלוש בלוטות נפרדות. האינטגרציה של שלש השכבות מצליחה יותר מהסכום שלהן.